Una terapia génica CRISPR de una sola vez tendrá como objetivo prevenir ataques cardíacos
En unos pocos meses, un ensayo clínico audaz puede reducir fundamentalmente el riesgo de ataque cardíaco en las personas más vulnerables. Si todo va bien, solo tomará una inyección.
No es una inyección ordinaria. El ensayo, dirigido por Verve Therapeutics , una empresa de biotecnología con sede en Massachusetts, será un de los primeras en probar editores de bases genéticas directamente dentro del cuerpo humano. Una variante de la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9, los editores base saltaron al estrellato cuando se presentaron por primera vez por su eficiencia para reemplazar letras genéticas individuales sin romper las delicadas hebras de ADN. Debido a que es más seguro que la versión clásica de CRISPR , la nueva herramienta encendió la esperanza de que podría usarse para tratar enfermedades genéticas.
El director ejecutivo de Verve, el Dr. Sekar Kathiresan, tomó nota. Kathiresan, cardióloga de la Universidad de Harvard, se preguntó si la edición de base podría ayudar a resolver uno de los principales asesinos de nuestro tiempo: los ataques cardíacos. Parecía el caso de prueba perfecto. Conocemos una de las principales causas de los ataques cardíacos: niveles altos de colesterol, en particular una versión llamada LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad). También conocemos varios genes importantes que controlan su nivel. Y, lo que es más importante, conocemos el intercambio de letras del ADN que, en teoría, puede reducir drásticamente el LDL-C y, a su vez, reducir el riesgo de ataques cardíacos.
Solo hay un problema: no sabemos cómo se comportarán los editores base dentro de un cuerpo humano vivo.
La danza del colesterol
El LDL-C es como un chicle grasoso con un poco de proteína mezclada. Normalmente se arremolina en la sangre y finalmente se introduce en las células en "barcos" similares a burbujas y consumido en un compartimento lleno de ácido (sí , la biología celular es asombrosamente rara). Voilá, el torrente sanguíneo tiene menos suciedad grasosa.
Para que esto suceda, el LDL-C debe acoplarse a la célula. El punto de acoplamiento se llama acertadamente LDLR, con "R" de receptor. Como un astillero eficiente, la celda controla cuántos muelles están disponibles según el nivel de LDL-C. Si no hay suficiente colesterol, la célula ordena a un "controlador", PCSK9, que destruya los muelles.
Pero PCSK9 puede volverse demasiado entusiasta a veces. Sin una cantidad suficiente de muelles, el LDL-C no tiene nada a lo que agarrarse y se acumula dentro del torrente sanguíneo. Eventualmente, se adhiere a las paredes de los vasos sanguíneos y forma una costra desagradable, lo que reduce la infraestructura de suministro de sangre y aumenta el riesgo de un ataque cardíaco o un derrame cerebral. Todo el proceso se acelera en la hipercolesterolemia familiar (HeFH), donde los cambios en las letras del ADN en PCSK9 aumentan, lo que a su vez eleva el colesterol, a menudo a un nivel potencialmente mortal.
PCSK9 ha estado en la mira de los científicos durante décadas. Las estatinas son una opción popular, pero solo atacan el síntoma (colesterol alto) sin abordar el problema genético subyacente. Varios medicamentos, como los anticuerpos que inhiben sus acciones, fueron aprobados por la FDA en 2015. Otra opción para detener la expresión génica es el ARN pequeño de interferencia, que salió al mercado en 2021. Sin embargo, ambos tratamientos requieren inyecciones frecuentes, algunas en el consultorio del médico. —haciéndolos una lucha de por vida. Tampoco están diseñados para la gran población de personas con riesgo de ataque cardíaco.
En lugar de una inversión de por vida, ¿hay alguna forma de hacerlo de una sola vez para las enfermedades cardíacas?
Un éxito de primates
En 2021, Kathiresan hizo un movimiento radical : olvídese de las terapias transitorias, apuntemos a la fuente.
Aprovechando los editores base de CRISPR, su equipo se basó en trabajos previos en ratones y demostró que una sola inyección de un editor base, denominado ABE8.8, puede reducir los niveles de colesterol PCSK9 y LDL en monos macacos sanos.
La terapia es una obra de arte. Contiene dos componentes sintetizados fácil y económicamente: un ARNm que hace que el editor base esté dentro del cuerpo y un ARN guía (ARNg) para dirigir el editor base al punto de ADN correcto. Luego, los componentes se encerraron dentro de una nanopartícula de lípidos, esencialmente, una burbuja de grasa, y se inyectaron en el torrente sanguíneo de los monos.
A diferencia de los tratamientos CRISPR clásicos, que generalmente requieren que un virus haga autostop, las nanopartículas de lípidos son mucho más seguras porque no conllevan el riesgo de integrarse en el genoma. También son absorbidos fácilmente por el hígado. Como fuente importante del metabolismo del colesterol, el hígado es el candidato perfecto para probar el editor de genes y el mecanismo de administración.
Con solo una infusión, la terapia tuvo una frecuencia del 63 por ciento en la edición del gen PCSK9. Después de dos semanas, los niveles de colesterol de los monos se redujeron a menos de la mitad. No es solo un problema, sino una obviedad: después de ocho meses, los monos tenían solo el 10 por ciento de sus niveles anteriores de PCSK9 y un colesterol constantemente bajo. Las biopsias y los análisis de sangre también mostraron que los monos experimentaron pocos efectos secundarios.
El editor de genes también fue sorprendentemente específico. En una revisión, solo apareció un sitio de ADN fuera del objetivo de edición. Sin embargo, el sitio puede ser específico de los monos y nunca se marcó como un problema en las pruebas con células hepáticas humanas.
Es un ejemplo emocionante del "tremendo potencial terapéutico de la edición de base CRISPR", dijo la Dra. Eva van Rooij del Instituto Hubrecht en los Países Bajos, quien no participó en el estudio en ese momento. “Por supuesto, se deben abordar las preocupaciones con respecto a las mutaciones fuera del objetivo, la inmunogenicidad y la selección de órganos. Aun así, con el rápido progreso de los sistemas basados en CRISPR, parece solo cuestión de tiempo antes de que las ventajas de la edición precisa del genoma superen las desventajas de pasar a la traducción clínica”.
Un cambio de paradigma
La edición directa de genes dentro del cuerpo humano para prevenir ataques cardíacos puede parecer extremo. Pero el equipo tiene una razón para seguir una estrategia única.
El tipo principal de células hepáticas tiene una vida relativamente larga. Esto significa que "una administración única de componentes de edición de genes para inhibir permanentemente la función de PCSK9 en el hígado podría ser efectiva durante décadas, mejorando la calidad de vida y reduciendo los costos de atención médica", dijo van Rooij.
Verve no es la única compañía que busca un cambio de paradigma para las enfermedades del corazón. Otro estudio al mismo tiempo, dirigido por el Dr. Gerald Schwank de la Universidad de Zúrich, adoptó un enfoque de edición de base CRISPR similar y encontró una reducción del 26 por ciento en los niveles de PCSK9 un mes después, lo que aumentó su eficacia después de una segunda dosis. Un estudio más dirigido a PCSK9 tomó una ruta diferente con oligonucleótidos antisentido (ASO), una cadena de letras de ADN que bloquea un gen. Aquí, el tratamiento se ingirió por vía oral en lugar de inyectarse, con tasas de cierre de PCSK9.
Para Verve, mucho depende del ensayo clínico, que tendrá lugar en Nueva Zelanda a mediados de 2022. Si tiene éxito, será la primera incursión en el uso de editores básicos directamente dentro del cuerpo y una solución potencialmente permanente para controlar los ataques cardíacos. Para comenzar, el ensayo solo reclutará personas con HeFH, el trastorno genético que causa niveles extremadamente altos de colesterol. La primera fase se centra principalmente en la seguridad, aunque las mejoras, si las hay, también pueden aparecer después del análisis. Verve espera resultados iniciales alrededor de 2023. Mientras tanto, la compañía también está solicitando al Reino Unido y los EE. UU. la luz verde del ensayo clínico.
La empresa tiene una lucha por delante. Aunque se consideró seguro en ensayos preclínicos en ratones y monos, el sistema inmunitario humano aún puede atacar al vehículo de administración. El tratamiento también puede enfrentar la renuencia de los pacientes, ya que edita directamente el genoma. Se desconocen el tratamiento a largo plazo y los efectos secundarios. Y finalmente, el costo del tratamiento, estimado entre $50,000 y $200,000 , lo haría inalcanzable para algunos. Las estatinas, por ejemplo, pueden costar tan solo $29 al mes , pero requieren un tratamiento a largo plazo.
Verve ya está mirando hacia el futuro. “Primero nos enfocaremos en adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica potencialmente mortal (ASCVD) y luego nos expandiremos a poblaciones más amplias de pacientes con la enfermedad”, dijeron .
Mientras tanto, los engranajes legales y de reembolso deben entrar en acción. A los Dres. Coen Paulusma y Piter Bosma de la Universidad de Amsterdam, quienes comentaron anteriormente sobre los estudios con monos: “Hacer que estas terapias que cambian la vida estén disponibles para los pacientes en un futuro cercano es una tarea para los reguladores, las compañías de seguros de salud y los gobiernos. En vista del ritmo de estos emocionantes desarrollos técnicos, será un desafío para todos ellos mantenerse al día”.
Fuentes
singularityhub.com
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